中國創新藥國際化里程碑！傳奇生物BCMA CAR-T療法獲FDA批準
發布時間：2022-03-02 17:21:28 來源：本站原創 瀏覽次數：次
中國創新藥國際化里程碑！傳奇生物BCMA CAR-T療法獲FDA批準
2月28日，傳奇生物靶向B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T療法西達基奧侖賽(cilta-cel)的生物制品許可申請(BLA)正式獲FDA批準，用于治療復發/難治性多發性骨髓瘤（r/r MM）患者。這是首款獲得FDA批準的國產CAR-T細胞療法。這款藥物的獲批也是繼百濟神州澤布替尼之后中國創新藥國際化取得的新里程碑和新突破。
多發性骨髓瘤（MM）是骨髓中漿細胞惡性增殖引起相關器官或組織損傷的一種血液系統惡性腫瘤，在很多國家是血液系統第2大常見惡性腫瘤，多發于老年。盡管近些年在治療上取得了進步，但MM仍然是一種以緩解和復發為特征的不治之癥。大多數患者在初始治療后復發，治療產生應答的程度、持續時間以及生存結果隨著每次連續治療而降低。暴露于免疫調節劑，蛋白酶體抑制劑和抗CD38抗體三種主要藥物類別的復發性或難治性MM患者臨床預后較差，應答率僅為20％-30％，應答時間僅有2-4個月，生存率非常低。
B細胞成熟抗原（BCMA）是一種跨膜糖蛋白，屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族，又被稱為TNFRSF17或CD269。BCMA在漿細胞上自然表達，但是在惡性漿細胞上持續高水平表達，同時它在正常組織中的表達非常有限。由于BCMA在漿細胞分化過程中被選擇性誘導，因此在幼稚和記憶B細胞中幾乎不存在。這一特性使它成為多發性骨髓瘤良好的診斷標志物和治療靶點。
Cilta-cel由金斯瑞旗下子公司傳奇生物自主研發，是一種結構差異化的CAR-T細胞療法，包含一個4-1BB共刺激結構域和兩個旨在提高親和性的BCMA靶向單域抗體。
該款藥物已經先后獲得了FDA授予的突破性療法認定、優先審評資格，EMA授予的優先藥物資格，同時也是中國首個獲得突破性療法資格的藥物。
2017年12月，楊森（強生旗下公司）與傳奇生物達成一項許可協議，兩家公司將在全球共同開發和推廣cilta-cel。根據協議，傳奇生物獲得了3.5億美元的預付款，并有權在開發、生產、監管和銷售方面達到里程碑進展時獲得額外付款。在除大中華區以外的全球市場中，傳奇生物和楊森公司的成本和利潤分攤比例為50/50，在大中華區該分攤比例為70/30（傳奇生物/楊森公司）。
今年2月11日，傳奇生物宣布，與楊森簽訂的關于Cilta-cel的合作協議已達成兩項里程碑付款，金額高達5,000萬美元。包括上述付款在內，傳奇生物于合作期間已達成合計2.5億美元里程碑付款。
FDA此次批準是基于一項關鍵性Ib/II期CARTITUDE-1研究結果，該研究評估了cilta-cel在復發/難治性多發性骨髓瘤患者中的療效和安全性。招募的97例受試者中，99%接受末線治療無效，其中88%既往接受過包括免疫調節劑、蛋白酶體抑制劑、抗CD-38抗體至少3線治療后無應答。
研究結果顯示，中位隨訪12.4個月時，獨立委員審查的客觀緩解率（ORR）為97%，包括67%的sCR（嚴格的完全緩解），92.8%的患者獲得了非常好的部分緩解（VGPR）及以上。≥3級細胞因子綜合征（CRS）發生率為4%，≥3級神經毒性發生率為9%。
CARTITUDE-1研究12.4個月隨訪數據（傳奇生物官網）
2021年第63屆美國血液學會（ASH）年上公布的21.7個月隨訪最新數據顯示，83%的患者達到了sCR，95%的患者獲得了VGPR及以上。PFS和OS尚未達到，2年PFS為61%（95%CI，48.5-70.4），2年OS為74%（95%CI，61.9-82.7）。
CARTITUDE-1研究21.7個月隨訪數據（來源：傳奇生物官網）
傳奇生物還在ASH年會上公布一項正在進行的II期多隊列CARTITUDE-2研究。A隊列包括了既往接受過1–3線治療后疾病進展的MM患者，這些患者對來那度胺耐藥，并且之前沒有接觸過靶向BCMA的藥物。B隊列包括初始治療（包含蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑）后早期復發的患者，主要目標為微小殘留病 (MRD)陰性患者的比例。
A隊列共納入20名患者，最新數據顯示，在更長的14.3個月中位隨訪中，ORR達95%，其中85%的患者達到CR及以上，90%的患者達到VGPR及以上。6個月和12個月的PFS率分別為95％和84％，在13名MRD可評估患者中，92%呈現10-5MRD陰性。
CARTITUDE-2試驗隊列A最新數據（來源：傳奇生物官網）
B隊列共納入19名患者，在10.6個月的中位隨訪中，ORR達95%，其中79%的患者達到CR及以上，90%達到VGPR及以上。6個月和12個月的PFS率分別為90%和84%。在13名MRD可評估的患者中，92%呈現10-5MRD陰性。
CARTITUDE-2試驗隊列B最新數據（來源：傳奇生物官網）
A隊列和B隊列的安全性與之前CARTITUDE-1報告的數據一致。隊列A中95%的患者發生細胞因子釋放綜合征（CRS），B隊列中84%的患者發生細胞因子釋放綜合征（CRS），主要為1/2級，中位發病時間為7-8天，中位持續時間約4天。
此外，傳奇生物還計劃開展全球、隨機、注冊性III期CARTITUDE-4和CARTITUDE-5研究，前者用于評估cilta-cel vs DPd或PVd在接受過1~3線既往治療且來那度胺難治性r/r MM患者中的療效，后者將用于評估VRd之后使用cilta-cel 維持治療vs VRd繼以Rd維持治療在新診斷的、不計劃將ASCT（自體造血干細胞移植）作為初始治療的MM患者中的療效。
除了西達基奧侖賽，傳奇生物管線中還有8款進入臨床的CAR-T細胞療法產品，包括LB1901(CD4) 、LB1902（MSLN）、LB1904( Claudin 18.2)、LB1905(CD20)、LB1908（Claudin 18.2）LB1909(CD19xCD22)、LB1910(CD33xCLL-1 )以及抗-CD123 CAR-T，其中LB1902、LB1904和LB1908正探索在實體瘤中的療效。
傳奇生物在研管線（來源：醫藥魔方NextPharma）
全球范圍內，BMS和Bluebird聯合開發的Abecma(idecabtagene vicleucel , bb2121)于2021年3月獲FDA批準用于既往接受過4線及以上療法的r/r MM成人患者，是全球首個獲批上市的靶向BCMA的CAR-T療法。 Abecma定價為41.95萬美元，行業內預計其銷售峰值為6.29億美元。這一預估基于Abercma作為治療MM的5線療法，適用人群十分有限。也為強生/傳奇生物的BCMA CAR-T療法留下較大的空間，即通過更前線的適應癥搶占BCMA CAR-T市場。
全球上市CAR-T銷售額（來源：各公司財報）
（來源：醫藥魔方Info）
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